Учёные идентифицировали глиоцидин.
Учёные из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга обнаружили молекулу глиоцидин, которая способна уничтожать клетки глиобластомы, не нанося вреда здоровым клеткам организма.
Это открытие может стать прорывом в лечении одной из самых агрессивных форм рака мозга. Глиоцидин — это никотинамид-миметическое пролекарство, которое становится активным только после преобразования в организме.
Молекула блокирует работу фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы 2 (IMPDH2), нарушая процесс синтеза гуаниновых нуклеотидов в клетках глиобластомы. В результате в клетках опухоли возникает дисбаланс нуклеотидов и стресс репликации ДНК, что приводит к их гибели.
Для изучения действия глиоцидина учёные провели высокопроизводительный скрининг более 200 тысяч химических соединений, а затем использовали технологию CRISPR-Cas9 для определения генов, связанных с его эффективностью. Это позволило выявить механизмы, благодаря которым глиоцидин избирательно воздействует на опухолевые клетки.
Глиоцидин активируется ферментом никотинамиднуклеотидаденилилтрансферазой 1 (NMNAT1), превращаясь в активную форму — глиоцидин-адениндинуклеотид (GAD). Связываясь с IMPDH2, GAD изменяет его структуру и блокирует ферментативную активность.
В экспериментах на мышах глиоцидин проникал через гематоэнцефалический барьер, замедлял рост опухоли и улучшал выживаемость. Эффект глиоцидина усиливался при сочетании с темозоломидом, химиотерапевтическим препаратом, который увеличивает экспрессию NMNAT1.
Лечение продемонстрировало безопасность: мыши не теряли вес, а исследования крови и внутренних органов показали отсутствие токсичности. Иммунная система животных также оставалась стабильной.
Полученные результаты делают глиоцидин перспективным кандидатом для разработки новых методов лечения глиобластомы. Исследователи планируют продолжить изучение молекулы и подготовить её к клиническим испытаниям.